Выпустив Mass Effect 3, BioWare объявила, что история капитана Шепарда закончена, и прославленный ветеран отправляется на заслуженный отдых. Многие поклонники серии надеялись, что в следующей части Mass Effect они смогут взглянуть на подвиги Шепарда со стороны, либо хотя бы раз встретить любимого героя. Однако ведущий сценарист Mass Effect 3 Мак Уолтерс развеял эти надежды — ни Шепарда, ни других знакомых героев в Mass Effect 4 мы не увидим.

«Не могу вдаваться в подробности, но мы решили рассказать историю, которая никак не связана с событиями, имеющими какое-либо отношение к Шепарду. Это наше решение. Но это все еще Mass Effect. Просто в игре нет ни Шепарда, ни его компаньонов, знакомых игрокам», — заявил Уолтерс в интервью изданию Complex.

Предполагается, что события Mass Effect 4 развернутся за много лет до или через много лет после событий, описанных в оригинальной трилогии. При этом сама BioWare всячески подчеркивает тот факт, что новая игра с историей о Шепарде не связана, поэтому называть ее Mass Effect 4 не совсем верно.